Axe C

Coordonnateurs

- Emmanuelle CHARAFE-JAUFFRET – Institut Paoli-Calmettes – Marseille
- Paul HOFMAN – CHU de Nice – Nice
- Philippe METELLUS – AP-HM - Marseille


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Mots clés
Biomarqueurs, Cibles Thérapeutiques, Recherche Clinique, Recherche Translationnelle, Ressources Biologiques,Métastases, Cancers Agressifs

La dynamique de cet axe repose sur des interactions constantes entre les équipes de recherche, les laboratoires de transfert, les plateformes biotechnologiques et les cliniciens pour ouvrir la possibilité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement ciblé du cancer et améliorer aussi la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et pronostiques en oncologie. Une forte orientation a été donnée pour soutenir et structurer des projets développés sur la problématique des cancers agressifs (glioblastome, cancer du poumon, mélanome, cancer du pancréas, ...) et des métastases cérébrales. Le champ de développement est large, allant des modèles animaux, aux techniques de -omics, pour le développement de nouvelles cibles et biomarqueurs, aux tests précliniques intégrant une imagerie de haute technologie, jusqu’aux essais cliniques de phase précoce pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les projets ainsi développés tiennent compte des ressources humaines, de l’expertise des acteurs de la recherche à Marseille et à Nice, et des ressources biologiques accessibles via la Tumorothèque Virtuelle Régionale PACA, afin de favoriser la compétitivité de ces projets sur le plan national ou international.

Projets scientifiques

Métastases cérébrales de cancer du sein et de cancer du poumon
Une des thématiques fortes de l’axe est la compréhension du développement des métastases cérébrales dans différents cancers fréquents, comme les cancers du sein ou les cancers du poumon (thématiques forte de l’axe Marseille-Nice). La maladie métastatique, enjeu thérapeutique majeur dans la prise en charge du cancer, est particulièrement inexplorée dans sa localisation
cérébrale. Le cancer du poumon et le cancer du sein dans sa forme triple-négatif, sont les plus grands « pourvoyeurs » de métastases cérébrales et répondent à des règles de dissémination ou de réponse thérapeutique particulière du fait de ce microenvironnement très spécifique. Il s’agit ici d’analyser différents facteurs diagnostiques, pronostiques ou prédictifs de métastases cérébrales, ainsi que les mécanismes moléculaires favorisant
leur apparition et leur progression. Une phase analytique des tumeurs primaires du sein et du poumon, comparées avec leur profil évolutif et la localisation secondaire cérébrale permettra de mettre en évidence des biomarqueurs associés à une évolution cérébrale. Cette première phase comportera une analyse complète des anomalies génomiques et du phénotype de la tumeur et de sa métastase cérébrale par technique de Comparative Genomic Hybridization (CGH) array et par immunohistochimie. La régulation
de l’expression génique sera documentée par l’analyse des miARN plasmatiques et tissulaires, et par étude de la méthylation de l’ADN. La faisabilité de ces analyses repose à la fois sur des ressources biologiques tissulaires et plasmatiques affichées au sein de la TVN PACA, sur l’expertise des chercheurs et sur les plateformes technologiques du Cancéropôle PACA. Des modèles animaux de métastases cérébrales seront implantés dans des
souris immunodéficientes afin de pouvoir retracer et documenter le processus métastatique chez l’animal. Ces modèles font appel à une expertise dans la constitution de modèles murins de xénogreffe de tumeurs primaires , et pourront bénéficier de développement d’une imagerie de haute technologie du petit animal (CERIMED). Ils permettront de valider dans un deuxième temps la fonctionnalité des cibles identifiées à l’issue de la phase analytique, et
pourront constituer un outil de valorisation pour les partenaires industriels en leur permettant de tester des thérapies ciblées. Ces projets ambitieux, dans lesquels le Cancéropôle sert de « starter » devront s’inscrire dans la durée et permettront sur la base de résultats préliminaires obtenus, de présenter des
demandes de financements complémentaires à des organismes nationaux ou internationaux.
E. Charafe-Jauffret, P. Hofman, P. Metellus, F. Barlesi, D. Figarella-Branger, P.Paquis, JF. Michiels

Projet Hématologie
Le programme de recherche proposé à l’axe C est le renforcement du projet INCa inter-cancéropôle (PACA / IDF) PL2009-98 « MYC-ALL », qui a permis d’identifier MYC comme un élément clé de la pathogenèse des LAL-T, et l’importance de sa régulation par la voie PTE N / AKT. Ce projet réunit et interface les expertises de chercheurs et cliniciens de 7 laboratoires d’excellence Marseillais, Niçois, et Parisien, et se focalise sur l’exploitation pharmacologique et pré-clinique des découvertes issues de 3 projets Cancéropôle PACA labélisés par l’INCa : i) P rojet PL2009-98 “MYC-mediated oncogenesis in aggressive T-cell Acute Leukemia”, ii ) Projet PL96-009 “Role of sphingolipid / cholesterol-dependent membrane domains in regulating Fas-mediated cell death and Akt mediated cell survival / proliferation signalling pathways in the B-Chronic Lymphocytic leukaemia”, iii) Projet PL06-026 «Control of cell death and differentiation by PI3-kinase pathway in hematopoietic malignancies») Dans ce cadre, la demande soutenue par le Cancéropôle PACA est faite pour aider, sur la période 2012 la structuration du groupe PACA, en fournissant un effet levier permettant d’obtenir les résultats préliminaires / preuves de concepts suffisants pour une application aux prochains appels d’offre.
B. Nadel, J. Nunes, JP. Borg, G. Michel, AO. Hueber, E. Macintyre

Quelques publications

Preoperative circulating tumor cell detection using the isolation by size of epithelial tumor cell method for patients with lung cancer is a new prognostic biomarker
V. Hofman, C. Bonnetaud, M.I. Ilie, P. Vielh, J.M. Vignaud, J.F. Flejou, S. Lantuejoul, E. Piaton, N. Mourad, C. Butori, E. Selva, M. Poudenx, S. Sibon, S. Kelhef, N. Venissac, J.P. Jais, J. Mouroux, T.J. Molina, P. Hofman
2010 Clin Cancer Res. 2010 Nov 23 • [Epub ahead of print]

A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-dependent xenophagy in Crohn’s disease
P. Brest, P. Lapaquette, A. Cesaro, B. Mograbi, J.F. Mosnier, V. Vouret-Craviari, B. Mari, P. Barbry, A. Darfeuille-Michaud, P. Hofman
2011 Nature Genetics (2011)

Sudden toxic-death in a patient upon xeliri (capecitabine + irinotecan) plus bevacizumab intake: pharmacogenetic implications
L. Dahan, J. Ciccolini, A. Evrard, L. Mbatchi, J. Tibbits, P. Ries, E. Norguet, C. Mercier, A. Iliadis L. Ouafik, B. Lacarelle, J.F. Seitz.
2011 J Clin Oncol, in press

Randomized study of early hospital discharge following autologous bloodSCT: medicaloutcomesandhospitalcosts
C. Faucher, A.G. LeCorroller Soriano, B. Esterni, N. Vey, A.M. Stoppa, C. Chabannon, M. Mohty, M. Michallet, J.O. Bay, D. Genre, D. Maraninchi, P. Viens, J.P. Moatti , D. Blaise
2011 Bone Marrow Transplant. Jul 4

Treatment of myelodysplastic syndromes with excess of blasts by bevacizumab is well tolerated and is associated with a decrease of VEGF plasma level
L. Legros, B. Slama, J.M. Karsenti, N. Vey, S. Natarajan-Amé, E. Watel, B. Richard, K. Bouabdallah, L. Mannone, M. Benchetrit, I. Touitou, S. Huault, J. Durivault, D. Ambroseti, A.O. Hueber, P. Fenaux, F. Dreyfus ; on behalf the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)
2011 Ann Hematol. May 7

Post-transcriptional deregulation of MYC via PTEN constitutes a major alternative pathway of MYC activation in T-cell acute lymphoblastic leukemia
M. Bonnet, M. Loosveld, B. Montpellier, J.M. Navarro, B. Quilichini, C. Picard, J. diCristofaro, C. Bagnis, C. Fossat, L. Hernandez, E. Mamessier, S. Roulland, E. Morgado, C. Formisano-Tréziny, W.A. Dik, A.W. Langerak, T. Prebet, N. Vey, G. Michel, J. Gabert, J. Soulier, E.A. Macintyre, V. Asnafi, D. Payet-Bornet, B. Nadel
2011 Blood. 117(24):6650-6659

Magnetic resonance metabolic imaging of glioma 
P. Metellus, D. Figarella-Branger 
Sci Transl Med. 2012 Jan 11;4(116):116ps1 • PubMed PMID: 22238331

D. IDH mutation status impacton in vivo hypoxia biomarkers expression : new insights from a clinical, nuclear imaging and immunohistochemical study in 33 glioma patients
P. Metellus, C. Colin, D. Taieb, E. Guedj, I. Nanni-Metellus, A.M. de Paula, C. Colavolpe, S. Fuentes, H. Dufour, M. Barrie, O. Chinot, L. Ouafik, D. Figarella-Branger
J Neurooncol. 2011 Dec;105(3):591-600 • Epub 2011 Jun 5 • PubMed PMID: 21643985

Prognostic impact of CD133 mRNA expression in 48 glioblastoma patients treated with concomitant radiochemotherapy: a prospective patient cohort at a singleinstitution
P. Metellus, I. Nanni-Metellus, C. Delfino, C. Colin, A. Tchogandjian, B. Coulibaly, F. Fina, A. Loundou, M. Barrie, O. Chinot, L. Ouafik, D. Figarella-Branger
Ann Surg Oncol. 2011 Oct;18(10):2937-45 • Epub 2011 Apr 9 • PubMed PMID: 21479688

Independent prognostic value of pre-treatment 18-FDG-PET in high-grade gliomas
C. Colavolpe, P. Metellus, J. Mancini, M. Barrie, C. Béquet-Boucard, D. Figarella Branger, O. Mundler, O. Chinot, E. Guedj
J Neurooncol. 2011 Dec 15 • [Epub ahead of print] • PubMed PMID: 22169956

 
Plateformes associées

—— Pathologie Moléculaire : AP-HM, D. Figarella-Branger
—— Pathologie Clinique : Expérimentale et Moléculaire, CHU de Nice, P. Hofman
—— Laboratoire d’Oncologie Biologique et Transfert : AP-HM, L’H. Ouafik
—— Centre de Traitement de Données : IPC, A. Goncalves
—— Laboratoire d’Oncologie Moléculaire : IPC, D. Birnbaum
—— Laboratoire de Biopathologie : IPC, L. Xerri

Animation scientifique

—— Brain Metastases : Emerging Therapeutic Strategies and Opportunities for Basic and Translational Research : 16-17 septembre 2011
—— 2 ème réunion des Groupes Français Cellules Tumorales Circulante, 26 mai 2011, Nice
—— Journée Inter-cancéropôles Les glioblastomes : Caractérisation cellulaire, moléculaire et modèles pré-cliniques : 22 février 2012, Marseille
—— “Hedgehog signalling in development, evolution and disease” : 19-21 mars 2012, Singapour